La descripción de los hallazgos se publican este lunes en la revista Nature Medicine, en un artículo que lideran investigadores del español Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y en el cual los autores proponen una nueva estrategia para que pacientes con metástasis en el cerebro que no responderían a la radioterapia puedan beneficiarse de ella.
“Estamos muy contentos porque tenemos, en cierto modo, un resultado triple”, explica en un comunicado Manuel Valiente, jefe del Grupo de Metástasis Cerebral del CNIO: con este trabajo “empezamos a entender los mecanismos moleculares de la resistencia a la radioterapia; estratificamos a los pacientes, de manera que podamos personalizar la terapia, y encontramos un fármaco que elimina la resistencia”.
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Una cuarta parte de las personas con cáncer está en riesgo de tener metástasis cerebral, un tipo de lesión difícil de tratar con fármacos porque la barrera hematoencefálica hace de obstáculo para la entrada de medicamentos al cerebro. La radioterapia es una de las herramientas más empleadas para tratar la metástasis, que en su mayoría se desarrolla a partir de tumores primarios de pulmón, mama y melanoma.
Sin embargo, los efectos secundarios del tratamiento pueden ser importantes y es frecuente, además, la reaparición de los tumores.
La proteína S100A9
Por eso, el equipo de Valiente se propuso estudiar esta resistencia. Lo hizo en modelos animales y en cultivos celulares tridimensionales de metástasis cerebral de pacientes, que simulan el tejido tumoral. Además, analizó numerosos datos de cohortes de personas con cáncer de pulmón, mama y piel con metástasis cerebral.
Los investigadores lograron identificar una vía molecular implicada en la aparición de la resistencia y, en particular, una proteína -S100A9- que funciona como indicador de la sensibilidad a la radioterapia: a mayor presencia de esta proteína, más resistencia.
La sorpresa fue constatar que esta proteína puede detectarse en sangre: basta un análisis sanguíneo para identificar a los pacientes resistentes al citado tratamiento.
Una de las cosas esperanzadoras, indica el CNIO, es que ya se conoce un fármaco inhibidor de la molécula a la que se une S100A9 para activar la resistencia; en ensayos clínicos con humanos en fase III (la última) contra el alzhéimer se ha demostrado su seguridad.
Personas resistentes
Asimismo, explica a Efe Valiente, se ha constatado que el fármaco es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica y llegar al cerebro: “esto genera una oportunidad única, al estar probándose -el medicamento- con otra patología ya hay mucho camino andado”.
Pero antes de llegar a un ensayo clínico para metástasis cerebral hay que dar otros pasos. En este trabajo, los investigadores demuestran en modelos animales y en cultivos realizados a partir de muestras de pacientes que el fármaco podría emplearse para conseguir que las personas resistentes respondan a la radioterapia.
Esto último lo han hecho gracias a METPlatform, un sistema que permite investigar con muestras de pacientes en un contexto real, en el que las células metastásicas crecen en el microambiente tumoral que las rodea, en este caso el cerebro.
Una vez que se reciben de los hospitales las muestras de tejido cerebral fresco o “vivo” afectado, se procesan con una sencilla metodología que permite su cultivo durante unos pocos días. Sobre estos cultivos se aplica la técnica de cribado METPlatform, que analiza el comportamiento de cientos de compuestos simultáneamente.
Fármaco ensayado para el alzhéimer
En este caso el equipo eligió el fármaco que se está ensayando para el alzhéimer. En muestras de tejido cerebral de siete pacientes, aplicaron radioterapia y, al ver que no respondían, la combinaron con el citado medicamento: todas fueron sensibles.
Ahora los investigadores están diseñando el siguiente paso, un ensayo clínico observacional con unos 200 pacientes para verificar que la proteína S100A9 sirve como biomarcador para establecer la resistencia a la radioterapia y que un análisis de sangre lo detecta.
El último paso será un ensayo para probar en personas con metástasis cerebral el medicamento que ahora se está testando para alzhéimer.
Según el CNIO, estos inhibidores del receptor de S100A9 podrían servir, además, para reducir la dosis de radiación necesaria para eliminar las células tumorales, minimizando los efectos de la irradiación en el tejido cerebral normal y aumentando los beneficios.
“Este estudio es un ejemplo de cómo con una investigación que empieza en el laboratorio somos capaces de generar una oportunidad que puede cambiar cómo se está dando la radioterapia en metástasis cerebral”, concluye Valiente.